메디칼타임즈=최선 기자2021년 제기된 야누스키나제(Janus kinase, JAK) 억제제의 심혈관 부작용 이슈가 이후 연구들을 통해 희석되고 있다.부작용 우려가 서구권 임상 데이터를 기반으로 하고 있는 만큼 동양인에서 실제 비슷한 사건 발생 경향이 있는지 확인해야 한다는 의견에 따라 관련 데이터가 축적되고 있는 것.이달 공개 예정인 한국인 대상 추적관찰 연구는 물론 아시아에서 진행된 연구에서도 심혈관 부작용 문제는 나타나지 않았다.최근 싱가포르에서 개최된 제25차 세계피부과대회(World Congress of Dermatology, WCD 2023)에서 피부과 환자들을 대상으로 한 JAK 억제제 사용 전후 안전성을 확인한 다양한 연구가 공개됐다.JAK 억제제는 면역·염증을 조절하는 효소인 JAK의 작용을 차단, 염증을 줄이기 때문에 류마티스 관절염, 아토피피부염, 염증성 장질환 등 다양한 염증성 질환에 사용된다.문제가 불거진 것은 2021년 미국 FDA가 젤잔즈(성분명 토파시티닙) 등에 대해 시판 후 안전성 조사 결과를 근거로 이 약물이 심장마비·뇌졸중·암·혈전·사망 위험을 높인다고 경고하면서 동일 기전의 바리시티닙 및 유파다시티닙 성분에도 불똥이 튄 것.주요 JAK 억제제 계열 치료제들게다가 2022년 10월 유럽의약품청(EMA) 역시 JAK 억제제에 대한 안전성 검토를 토대로 65세 이상 및 주요 심장 질환 및 암 위험이 높은 사람과 장기적 흡연자 등 중증 부작용의 발생 가능성이 있는 대상에서 JAK 억제제 사용을 삼가도록 권했다.폐나 심정맥에 혈전 위험이 높은 환자에 대해서도 저용량으로 처방해야하고 특히 다른 적합한 대안이 없을 경우에는 JAK 억제제를 사용할 수 있도록 해 처방 범위를 대폭 축소시켰다.반면 해당 데이터가 주로 서구인을 기반으로 했다는 점에서 동양인을 대상으로 한 데이터가 축적되는 상황. 동양인에서는 비슷한 문제가 발생하지 않는다는 쪽으로 무게추가 기울고 있다.이달 대한내과학회지 KJIM에 공개 예정인 류마티스 관절염 환자에서 JAK 억제제와 생물학적 항류마티스제제 비교 연구(doi.org/10.3904/kjim.2022.369)는 2020년 4월부터 2022년 8월까지 JAK 억제제 196명, bDMARD 150명의 효과 및 부작용을 비교 평가, 심혈관계 및 종양 부분을 포함한 안전성에서 두 그룹 모두 비슷하다는 결론에 이르렀다.WCD에서 공개된 연구들도 비슷했다. 싱가포르 국립피부센터 여익옹(Yik Weng Yew) 부소장 등이 진행한 동양인 아토피 피부염 치료에 있어서 경구 JAK 억제제의 효과 및 부작용 연구는 JAK 억제제의 심혈관 부작용 관련 동양인 데이터가 부족하다는 점에 착안, 연구가 기획됐다.연구진은 2022년 7월 1일부터 2022년 12월 31일까지 총 42명에게 아브로시티닙 100mg 또는 200mg(n = 13), 바리시티닙 4mg(n = 19) 또는 우파다시티닙 15 또는 30mg(n = 10)을 12주간 투약해 효능과 안전성을 살폈다.12주차에 아브로시티닙, 바리시티닙, 우파다시티닙에 대한 반응률(BSA 또는 IGA 2 이하 감소)은 각각 76.9%, 32.2%, 80.0%였고 52.1%가 가벼운 농포성 여드름을 보고했다.안전성과 관련해 6명의 환자가 혈청 크레아티닌 인산화 효소 증가를 보고했지만만 모두 무증상이었고 3명의 환자는 혈액학적 이상을 4명은 합병증이 없는 대상포진을 겪었다.연구진은 "전반적으로 양호한 안전 프로파일을 가지고 있지만, 부작용 가능성에 대한 주의가 있었고 실제 데이터는 동양인에서 부족하다"며 "임상 결과 동양인 인구에서 드물었던 JAK 억제제의 전반적인 안전성 및 효능 프로필을 확인할 수 있었다"고 밝혔다.WCD에서 공개된 미국 예일대 의대 스테파노 다니엘레 등 연구진이 진행한 아토피 피부염에서 기준 및 기존 전신 면역 억제 요법과 비교한 JAK 억제제 부작용 발생률 비교 연구에선 기존의 치료방법이 JAK 억제제 대비 부작용 발생 위험이 더 높았다.연구진은 "JAK 억제제인 우파다시티닙과 아브로시티닙은 FDA 승인을 받았지만 안전 경고를 담고 있다"며 "JAK 억제제에 대한 부작용의 발생률이 AD 환자의 전통적인 전신 면역 억제제와 어떤 차이를 보이는지 불분명하다"고 메타 분석의 배경을 설명했다.우파다시티닙(매일 15 또는 30mg), 아브로시티닙(매일 100 또는 200mg), 메토트렉세이트, 시클로스포린, 전신 코르티코스테로이드를 투약한 데이터를 분석해 정맥 혈전 색전증(VTE), 주요 이상 심장 이벤트(MACE), 악성 종양의 발생률을 비교했다.분석 결과 전통적인 치료법은 JAK 억제제 대비 VTE, MACE 발생률이 동일하거나 더 높다는 결론에 이르렀다.이어 이탈리아 파도바대 연구진이 진행한 탈모증에 대한 JAK 억제제 치료의 부작용 메타 분석 결과도 비슷했다.총 28개 논문 전체 1719명의 환자 분석을 통해 바리시닙, 토파시티닙 등 6개 JAK 억제제의 안전성을 평가한 결과 대부분의 이상 반응은 경미했다.연구진은 "JAK 억제제를 받는 탈모증 환자들의 이상 반응은 대부분 경미하고 제한적이며 주로 감염과 등에 그쳤다"며 "치명적인 결과나 혈전 색전증 이벤트는 보고되지 않았다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자2021년 류마티스 관절염 치료제 야누스키나제(Janus kinase, JAK) 억제제에 대한 심혈관 부작용 이슈가 제기된 가운데 한국인을 대상으로 이를 추적관찰한 연구 결과가 나왔다.부작용의 근거가 서양인 데이터를 대상으로 하고 있어 한국인에서의 비슷한 경향 발생 여부는 그간 국내 임상 전문가들의 초미의 관심사.확인 결과 JAK 억제제는 생물학적 항류마티스제제(bDMARD)와 비슷한 수준의 효과와 안전성을 나타내 부작용 이미지를 희석하게 됐다.토파시티닙 성분 제제 젤잔즈한양대병원 조수경 류마티스내과 교수 등이 진행한 류마티스 관절염 환자에서 JAK 억제제와 생물학적 항류마티스제제 비교 연구 결과가 대한내과학회지 KJIM에 내달 게재될 예정이다(doi.org/10.3904/kjim.2022.369).면역·염증을 조절하는 효소인 JAK의 작용을 차단, 염증을 줄이는 기전의 JAK 억제제는 류마티스 관절염을 포함한 다양한 염증성 질환에 사용된다.문제는 2021년 미국 FDA가 젤잔즈(성분명 토파시티닙) 등에 대해 시판 후 안전성 조사 결과를 근거로 이 약물이 심장마비·뇌졸중·암·혈전·사망 위험을 높인다고 경고하면서 동일 기전의 바리시티닙 및 유파다시티닙 성분에도 불똥이 튀었다는 것.국내 식약처도 안전성 서한을 배포하고 ▲65세 이상 ▲심혈관계 고위험군 ▲악성종양 위험 등 고위험 환자는 기존 치료제로 효과가 불충분한 경우에 한해 사용토록 효능·효과, 사용상의 주의사항 변경을 추진한 바 있다.부작용 이슈의 발원지가 서양인을 대상으로 한 시판 후 조사 데이터 'ORAL Surveillance'였다는 점에서 국내 연구진들은 기존 합성 DMARD에 대한 반응이 부족했던 류마티스관절염 환자를 대상으로 JAK 억제제와 bDMARD의 효과와 안전성을 비교하는 임상을 진행했다.2020년 4월부터 2022년 8월까지 17개 의료기관에서 등록된 506명 중 346명(JAK 억제제 196명, bDMARD 150명)에 대해 질병의 활성도 평가 지표인 DAS28-ESR을 기반으로 낮은 질병 활성도(LDA)와 부작용을 비교 평가했다.분석 결과 투약 24주 후 JAK 억제제 사용자의 49.0%와 bDMARD 사용자의 48.7%가 LDA를 달성했으며, DAS28-ESR 완화율도 JAK 억제제 사용자와 bDMARD 사용자가 각각 30.1%와 31.3%로 비슷했다.심혈관계 및 종양 부분을 포함한 안전성도 두 그룹 모두 비슷했다.JAK 억제제 사용자에서 보고된 이상반응의 빈도는 bDMARD 사용자보다 높았지만, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(38.3% 대 28.7%).JAK 억제제 사용자에서는 위장장애(n=10, 5.1%)와 피부질환(n=9, 4.6%)이 가장 많았고, bDMARD 사용자에선 감염(n=9, 6.0%)과 피부질환(n=8, 5.3%)이 가장 많았다.감염 측면에서 대상포진은 5명의 환자(bDMARD 2명, JAK 3명)에서 진단됐고, 5명의 환자에서 호흡기 감염(bDMARD 2명, JAK 3명)이 발생했지만 결핵, 악성종양 및 혈전색전증은 어느 그룹에서도 보고되지 않았다.JAK 억제제 사용자에서 심정지(n=1) 및 심계항진(n=1)과 같은 심장 관련 이상반응을 경험한 반면, bDMARD  사용자에선 관련 반응이 나타나지 않았다.심각한 이상반응 발현빈도는 bDMARD 및 JAK 군이 각각 4.0% 대 4.6%로 두 그룹간 통계적으로 유의한 차이가 없었고 이는 발생건수에서도 비슷했다.연구진은 "이전의 관찰 연구에서는 JAK 억제제로 치료받은 환자들에서 대상 포진 감염 발생률이 더 높았다"며 "반면 bDMARD와 유사한 안전성을 가진다는 연구 등 결과가 혼재돼 있어 안전성을 확인하기 위해서는 장기적인 추적 연구가 필요하다"고 말했다.이어 "이번에 진행된 임상은 국내 여러 의료기관에서 한국인을 대상으로 진행한 첫 분석 결과"라며 "기존 치료제에 반응이 부족했던 환자에서 24주 후 절반이 LDA에, 1/3이 관해에 도달하는 등 JAK 억제제와 bDMARD는 효과가 비슷하고 두 치료군의 이상반응 비율에도 차이가 없었다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=황병우 기자 스카이리치 제품사진. 스카이리치(성분명 리산키주맙)를 1년(52주)간 평가한 KEEPsAKE-1 및 KEEPsAKE-2 연구의 새로운 3상 분석 데이터 결과가 발표됐다. 애브비는 지난 30일 제30회 유럽 피부과학 및 성병학회(EADV) 온라인 학술대회 '최신 소식, 리뷰 및 업데이트' 세션에서 분석결과를 발표했다고 7일 밝혔다. KEEPsAKE-1에는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)에 부적절하게 반응하는 활동성 건선성 관절염 성인 환자가 참여했으며, KEEPsAKE-2는 생물학적 요법 및/또는 DMARDs에 부적절하게 반응했거나 내약성이 없는 활동성 건선성 관절염 성인 환자를 대상으로 연구가 이뤄졌다. 연구의 첫 번째 단계(기간 1)에서 환자는 24주차까지 리산키주맙 또는 위약 투여군에 무작위 배정됐다.1 24주차에 오픈 라벨 연장(기간 2)이 시작됐고, 모든 환자는 리산키주맙으로 치료받았다. 오픈 라벨 연장을 위한 두 연구의 새로운 장기 데이터에 따르면 초기에 리산키주맙으로 치료받은 환자에서 1년차에 ACR20(American College of Rheumatology 20) 반응에 달성한 비율을 각각 70%와 58%였고, 데이터가 누락된 환자는 무응답자로 분류됐다. 초기에 리산키주맙으로 치료받은 환자 중 1년 만에 ACR50 반응에 도달한 비율은 KEEPsAKE-1에서는 43%, KEEPsAKE-2에서는 32%였고, ACR70 반응에 도달한 환자는 KEEPsAKE-1에서 26%, KEEPsAKE-2에서 17%로 분석됐다. 또한 리산키주맙으로 초기 치료를 받은 환자에서 베이스라인에BSA(body surface area)가 3% 이상인 환자가 1년 후 PASI 90을 보인 비율은 KEEPsAKE-1에서 68%, KEEPsAKE-2에서 64%였다. 애브비 연구개발 수석 부사장 토마스 허드슨은 "이번 1년차 새로운 분석 결과를 통해, 건선성 관절염의 여러 징후의 개선을 지속할 수 있는 리산키주맙의 잠재력을 볼 수 있다"고 말했다. 도 스웨든 룬드 SUS 대학병원 부교수인 라스 에릭 크리스텐슨 박사는 "손발가락염은 건선성 관절염에서 흔히 나타나는 증상으로 손가락과 발가락이 심하게 부어올라 일상생활이 어려워질 수 있다"며 "이번 결과는 환자에게 리산키주맙 치료를 통해 얻을 수 있는 이점에 대한 중요한 통찰을 제시한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 JAK 억제제인 류마티스 관절염 치료제 '젤잔즈XR 서방정(성분명 토파시티닙)'이 4월부터 급여가 적용된다. 젤잔즈XR 제품 사진 이번 젤잔즈XR의 급여 적용은 성인의 류마티스관절염 치료로 지난해 12월 식품의약품안전처로부터 메토트렉세이트에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스관절염의 치료에 허가받은 바 있다. 급여 인정의 기반이 된 내용은 젤잔즈XR 서방정 11 mg 단독 투여군과 MTX 병용 투여간 효과에서 비열등성을 확인한 ORAL SHIFT 연구 결과와 국내·외 허가사항, 가이드라인 등에 의한 다각적인 의견이 반영됐다. 젤잔즈는 허가∙급여가 바탕이 된 ORAL SHIFT 연구에서 MTX 병용군과 통계적인 비열등성을 충족하며 MTX와 병용 혹은 단독 복용이 가능함을 확인한 바 있다. 또한 젤잔즈XR은 젤잔즈정 5mg 1일 2회 용법에 비해 환자들의 복약 편의성을 개선시킨 것으로 나타났다. 5mg 1일 2회 용법과 11mg 1일 1회 용법 간 환자의 복약 순응도를 비교한 리얼월드 데이터에 따르면 관찰 12개월 간 11mg 1일 1회 복용 환자군에서 5mg 1일 2회 환자군과 비교해 개선된 순응도를 보였다. 이 같은 결과는 생물학적 항류마티스제제 또는 토파시티닙을 제외한 JAK 억제제 치료 경험이 없는 환자에서 더욱 높게 나타났다. 보건복지부 급여 고시에 따르면, ACR/EULAR 진단기준에 부합하는 성인 류마티스관절염 환자 중 ▲DAS28이 5.1 초과 ▲DAS28이 3.2∼5.1이고 영상 검사 상 관절 손상의 진행이 있는 경우 중 한 가지에 해당한다. 이와 함께 두 가지 종류 이상(MTX포함)의 DMARDs로 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료했으나 치료효과가 미흡하거나 상기 약제들의 부작용 등으로 치료를 중단한 환자에서 사용이 가능하게 됐다. 이밖에 MTX 사용이 불가능한 간질환 또는 신부전 등의 경우에는 MTX를 제외한 두 종류 이상의 DMARDs를 사용한 환자에게 적용된다. 한국화이자제약 염증 및 면역 사업부 대표 김희연 전무는 "급여를 통해 복용 편의성을 개선하고 보다 다양한 용법∙용량 옵션을 제공할 수 있게 돼 기쁘다"며 "앞으로도 국내 류마티스관절염 환자의 치료 접근성 및 치료 환경 개선에 기여할 수 있도록 지속적으로 노력하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 인터루킨-17A(IL-17A) 억제제 탈츠(성분명 익세키주맙)가 지속적으로 적응증 확대와 건강보험급여가 이뤄지는 가운데 ASAS40 반응률을 앞세워 영향력 확대도 기대하는 모습이다. 한국릴리는 3일 오전 탈츠 온라인미디어세션을 열고 강직성 척추염 치료에서 탈츠의 효과와 안정성을 소개했다. 미디어세션에 참석한 경희대학교병원 류마티스내과 홍승재교수는 탈츠가 가진 투약 편리성을 강점으로 꼽았다. 탈츠는 면역반응 단계에서 염증매개물질인 IL-17A 사이토카인에 높은 친화도를 가지고 선택적으로 결합해 IL-17A 수용체의 상호작용을 선택적으로 저해하고, 염증 매개 물질의 방출을 억제하는 기전을 가지고 있다. 현재 탈츠는 2018년 8월 중등도-중증 성인 판상 건선과 2019년 7월 성인 활동성 건선관절염 치료에 급여 적용을 받았으며, 지난해 10월에는 중증 성인활동성 강직척추염 치료제로 건강보험 급여가 적용된 상태다. 이러한 건강보험급여 적용의 확대의 이유에는 두 가지 임상(COAST-V, COAST-W)을 통한 유의미한 결과를 보였기 때문. 구체적인 임상연구를 살펴보면 COAST-V, COAST-W 임상 모두 탈츠의 유효성이 52주까지 지속되는 것으로 확인됐다. 탈츠 제품사진 COAST-V 연구에서 16주와 52주 ASAS40 반응률은 탈츠 4주 1회 투여군에서 48%와 53%로 확인됐다. 아달리무맙 투여군의 16주 반응률은 36%, 탈츠로 교체한 이후 52주 반응률은 51%였다. 위약군의 16주 반응률은 19%, 탈츠로 교체한 후 52주 반응률은 47%로 보고됐다. COAST-W 연구에서의 16주와 52주 ASAS40 반응률은 탈츠 4주 1회 투여군에서 25%와 34%로 확인됐다. 위약군의 16주 반응률은 14%였으나 탈츠로 교체 이후의 52주 반응률은 39%로 보고됐다. 안전성 역시 투여 16주에서 확인했던 프로파일과 일관된 결과를 보였다. 또한 두 임상은 각각 기존에 생물학적 항류마티스제제를 투여 받은 적이 없는 활동성 강직성 척추염 환자와 기존 2가지 이하의 TNF 억제제에 적절히 반응하지 않거나 불내성인 강직성 척추염 환자들에게 1차 평가변수인 ASAS40 반응률을 위약 대비 평가해 통계적으로 유의한 결과를 보였다. ASAS40은 유럽의약품감독국(EMA)에서 권고하는 표준 임상지침으로, 강직척추염 임상연구에서 이를 1차 평가지표로 설정한 것은 탈츠가 유일하다. 특히, 탈츠는 이러한 1차 평가변수 외에도 질병활성도, MRI, C반응성단백(C-reactive protein, CRP)과 같은 염증 지표 개선, 그리고 환자가 직접 평가하는 환자자기평가결과(Patient-Reported Outcome, PRO)와 같은 2차 평가변수도 위약 대비 통계적으로 유의한 개선 효과를 보인 것으로 나타났다. 임상연구 중 ASAS40반응률 에따른 환자자기평가 차이. 이날 미디어세션에 참석한 경희대학교병원 류마티스내과 홍승재 교수는 환자자기평가 결과를 흥미롭게 평가했는데. ASAS40을 달성한 환자군에서는 밤에 겪은 요통 지수나 수면질 등의 지표에서 ASAS20 등 다른 지표보다 훨씬 높은 평가를 내린 것이 확인 가능했다. 이와 함께 홍 교수는 탈츠의 강점으로 현재 사용되는 항 TNF제재나 코센틱스(성분명 세쿠키누맙)와 비교해 투여 편리성이 좋다는 점을 꼽았다. 그는 "탈츠는 첫 투여 후 4주에 1번 피하주사로 투여하기 때문에 편리성이 있고 이는 복약 순응도의 상승으로 나타날 것"이라며 "아직 장기간 사용 경험이 없지만 효과와 안정성 투여의 편리성에 대해 장점을 가지고 있다는 생각이다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 류마티스 표적치료제로 처방권에 진입한 JAK 억제제 후발약제인 '린버크'가 보험급여권에 안착했다. JAK 억제제 계열 류마티스약 후발품목 한국애브비의 선택적 JAK1 억제제 '린버크(유파다시티닙)'가 이달부터 중등증 내지 중증의 성인 활동성 류마티스관절염 치료제로 급여권에 진입한다. 급여 적용기준에 따르면, 미국류마티스학회(ACR) 및 유럽류마티스학회(EULAR) 진단 기준에 부합하는 성인 류마티스관절염 환자로 질병 활성도 지수(DAS28)가 5.1을 초과하거나, 3.2 이상 5.1 이하이지만 영상 검사에서 관절 손상이 진행된 환자가 해당된다. 또 MTX를 포함한 두 종류 이상의 항류마티스제제로 각 3개월 이상 총 6개월 이상을 치료해 효과가 미흡하거나, 약제 부작용 등으로 치료를 중단한 환자 등으로 보험 급여 적용 약가는 15mg 1일 1회 투여 기준 21,085원이다. 한양대류마티스병원 류마티스내과 김태환 교수는 "류마티스 관절염은 만성 염증성 전신질환이자 자가면역질환으로 통증, 관절 손상으로 인한 기능 장애 등 환자의 일상 전반에 걸쳐 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 파괴적인 질환"이라며 "다양한 치료 옵션이 개발되어 치료가 많이 발전했음에도 불구하고 아직 많은 환자들이 치료 목표인 관해 및 낮은 질병 활성도에 도달하지 못하고 있다"고 설명했다. 이어 "관해를 달성한 경우에도 여전히 상당수의 환자들이 통증을 호소하고 있는 상황"이라면서 "린버크는 다양한 환자군 대상 임상 연구를 통해 기존 치료 요법 대비 개선된 임상적 관해 도달율을 보였고, 통증 개선 효과를 입증한 치료제로, 이번 급여 적용으로 보다 많은 환자들이 통증과 관절 손상으로 인한 기능 장애에 대한 걱정에서 벗어나고 관해에 도달해 자유로운 일상생활을 영위할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다. 이번 보험 급여 적용 결정은 중등증에서 중증의 활동성 류마티스관절염 환자 대상의 3상 'SELECT 연구' 프로그램인 SELECT-COMPARE, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND 자료를 근거로 했다. 여기서 린버크는 단독 투여를 비롯한 MTX 또는 csDMARD 병용군에서 위약, MTX 또는 아달리무맙군 대비 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP 3.2 이하)와 개선된 임상적 관해(DAS28-CRP 2.6 미만) 도달율은 물론 통증 관련 지표도 개선시킨 것으로 확인됐다. 한편, 린버크는 4,443명의 류마티스관절염 환자가 임상 시험에 참여했으며 다섯 건의 3상 SELECT 임상시험에서의 연구 데이터를 근거로 올해 6월 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스관절염 치료제로 식품의약품안전처의 승인을 받았다. 특히, 선택적 가역적 JAK 억제제로 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해하는 작용 기전을 갖추고 있는데, 1일 1회 경구 투여가 가능하면서 단독 요법이나 메토트렉세이트(MTX) 또는 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용해 사용할 수 있는 상황이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 류마티스약으로 선발품목인 '젤잔즈' '올루미언트'를 잇는 후발 JAK 억제제 신약 '린버크'가 국내 처방권에 진입한다. 4일 식품의약품안전처는 한국애브비 경구용 JAK 억제제인 린버크(유파다시티닙)가 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스 관절염 치료제로 허가를 승인했다. 이번 허가는 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 4,443여 명이 참여한 5개의 3상임상 'SELECT 연구(SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-COMPARE, SELECT-EARLY)'를 근거로 한다. 여기서, 린버크는 단독 사용 혹은 기존의 합성 항류마티스제제(csDMARD)와 병용 시 위약, 메토트렉세이트(MTX) 또는 아달리무맙군 대비 낮은 질병 활성도와 개선된 임상적 관해를 확인한 것이다. 서울성모병원 류마티스내과 박성환 교수는 "류마티스 관절염 치료는 환자를 관해 또는 낮은 질병 활성도 상태에 이르게 함으로써 염증을 억제하고, 질병의 진행을 막아 관절의 손상 및 기능장애를 방지하고, 통증을 완화시켜 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다"고 설명했다. 이어 "린버크는 표준 요법인 메토트렉세이트와 병용 투여 제3상 임상인 SELECT-COMPARE에서 12주차에 메토트렉세이트 대비 20% 이상 높은 관해 도달율을 보여5 류마티스 관절염 환자들이 임상적 관해에 도달하고 삶의 질을 높일 수 있는 기회를 제공하는 새로운 치료 옵션으로 사용될 것"이라고 말했다. MTX-IR 환자를 대상으로 한 SELECT-MONOTHERAPY 연구 결과, 유파다시티닙을 단독 투여한 환자에게서 메토트렉세이트 투여군 8% 대비 치료 14주차 28%로 높은 임상적 관해 도달율이 확인됐다. 또한, SELECT-COMPARE 연구에서 치료 12주 차 관해 도달율을 관찰한 결과, 유파다시티닙과 메토트렉세이트 병용군의 임상적 관해 도달율이 위약과 메토트렉세이트 병용군 6%대비 29%로 유의하게 높았다. 생물학적제제(b-DMARD)에 불충분한 반응을 보인 환자들을 대상으로 진행된 SELECT-BEYOND 임상에서 12주차에 환자들이 치료 결과를 평가한 환자 평가 지표(Patient-Reported Outcome, PRO) 결과, 유파다시티닙 복용군은 위약군 대비 환자 평가 질병활성도(Patient Global Assessment of Disease Activity, PtGA), 통증, 건강 평가 설문 장애지수(Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), SF-36(Short Form-36 Health Survey), 조조 강직 지속 시간 및 심각도(Duration and severity of morning stiffness)에서 유의한 변화가 나타나 신체 기능과 통증, 조조 강직 등의 개선이 나타났다. 한편 린버크는 1일 1회 경구 투여하는 선택적, 가역적 JAK 억제제로 단독요법 또는 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용해 사용할 수 있다. 지난해 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 치료제로 미국 식품의약국(FDA)과 유럽위원회(EC)의 승인을 받은 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 애브비가 준비 중인 경구 류마티스관절염약이 시장 진입을 본격화하고 나섰다. JAK 억제제 계열약 선발 치료제인 화이자 '젤잔즈(토파시티닙)', 릴리 '올루미언트(바리시티닙)'에 이은 후발품목으로 '유파다시티닙(Upadacitinib)'이 미국FDA를 비롯한 유럽EMA 등 글로벌 시판허가 절차를 밟고 있기 때문이다. 유파다시티닙은 지난 18일 유럽위원회(EC)로부터 한 가지 이상의 기존 항류마티스제제(DMARDs)에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 중등도에서 중증의 성인 활성 류마티스관절염 환자 치료제로 승인을 받았다. 이번 승인은 약 4400명의 중등도에서 중증의 류마티스관점염 환자를 대상으로 진행한 5개의 3상임상 'SELECT 연구' 프로그램 데이터를 근거로 한다. 'SELECT-NEXT' 'SELECT-BEYOND' 'SELECT-MONOTHERAPY' 'SELECT-COMPARE' 'SELECT-EARLY' 연구에는 생물학적 항류마티스제제에 실패했거나 내약성이 없는 환자, 메토트렉세이트 사용 경험이 없거나 불충분한 반응을 보인 환자(MTX-IR)를 포함한 다양한 환자들을 대상으로 유효성과 안전성 평가가 진행됐다. 주요 결과를 보면, SELECT 3상 연구에서 유파다시티닙은 모든 일차 및 주요 이차 유효성 평가 변수를 달성했다. 메토트렉세이트 병용 여부와 상관없이, 유파다시티닙 투여군에서 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP 3.2 이하)와 임상적 관해(DAS28-CRP 2.6 미만)가 일관되게 나타난 것. 그 가운데 SELECT-COMPARE 연구에서 치료 12주 차 관해율(DAS28-CRP 2.6 미만 관찰)은 유파다시티닙과 메토트렉세이트 병용군이 위약과 메토트렉세이트 병용군에 비해 유의하게 높았고, 아달리무맙과 메토트렉세이트 병용군 대비 유의하게 앞섰다. 또한 SELECT-MONOTHERAPY 연구에서는 MTX-IR 환자에게 유파다시티닙을 단독 투여한 군에서 메토트렉세이트 투여군에 비해 관해(DAS28-CRP 2.6 미만 관찰)에 도달한 비율이 높았으며 메토트렉세이트 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로 한 SELECT-EARLY연구에서도 유파다시티닙 단독 투여군이 메토트렉세이트 투여군에 비해 관해 도달율 높았다. 주저자인 네덜란드 암스테르담 류마티스 면역학센터 로널드 반 볼렌호벤(Ronald van Vollenhoven) 교수는 "유럽에는 약 3백만 명의 류마티스관절염 환자가 있고, 대부분은 관해에 도달하지 못해 통증과 피로감, 조조 강직, 발적에 고통받고 있다"며 "대규모 3상임상 프로그램에서 확인된 바와 같이 유파다시티닙은 질병의 징후와 증상을 유의하게 개선해 더 많은 환자들이 관해와 낮은 질병 활성도에 도달하게 돕는다"고 말했다. 한편 유파다시티닙은 2019년 상반기에 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 중등도에서 중증의 활성 류마티스 관절염 환자 치료제로 미국FDA 승인을 받은 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 류마티스 질환에 적용하는 올바른 생물학적제제 선택법이 따로 있을까? 현재 학계에서는 치료 목표가 임상적 관해(Remission)로 맞춰진 상황에서, 불필요한 화학합성 항류마티스제제(csDMARDs)의 사용을 줄이는 동시에 개선혜택을 충분히 입증해낸 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)의 선택을 한층 강조하고 있다. 환자 삶의질 확보를 위해서라도 올바른 치료 접근법을 세워 유병기간을 단축하자는데 의견을 모아가는 것이다. 올해 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회 및 제13차 국제심포지엄(5/17~18일)에서는 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선관절염 환자에 주요 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 선택을 놓고 전문가 논평이 다양하게 진행됐다. 17일 오전 세션에서는 류마티스관절염(RA)에서 임상적 관해 도달을 위한 최신 진단 및 치료지견 업데이트가 이뤄졌다. 오스트리아 비엔나의대 류마티스내과 조셉 스몰렌(Josef S. Smolen) 교수가 17일 대한류마티스학회 심포지엄에 초정강연을 하고 있다. 발표 연자로 나선 오스트리아 비엔나의대 류마티스내과 조셉 스몰렌(Josef S. Smolen) 교수는 "항류마티스제제 치료 환자 세 명 중 한 명 꼴로 관해 목표에 도달하고 있지만 생물학적 제제를 제대로 쓰지 못하고 있다"고 평가했다. 환자들에서 초기 치료 반응이 향후 관해 예측에 주요 열쇠가 된다는 점을 분명히 하면서 "최근까지도 진단 이후 항류마티스제제의 사용이 늦어지고 있고 질병 활성도가 매우 높은 불응성 환자들이 늘고 있다"고 문제를 지적했다. 유럽류마티스학회(EULAR) 류마티스관절염 치료 가이드라인에 따르면, 진단 즉시 메토트렉세이트(MTX)와 글루코코르티코이드를 시작한 후, 3개월 내에 질병활성도가 50% 이상 감소하지 않거나 6개월 내에 치료목표에 도달하지 못하면,생물학적 제제를 MTX에 추가해야 한다. 그러나 실제 각 제품의 임상 시험 데이터를 종합해 분석해 보면 8,000여 명의 환자들이 생물학적제제 치료 시작 전에 평균적으로 활성 류마티스 관절염을 8년간 앓으면서 3개 이하의 합성 항류마티스약제 치료만을 받는다. 이는 Treat to Target(T2T) 가이드라인(류마티스 관절염의 치료 목표를 정하고 치료할 수 있도록 하는 글로벌 류마티스학회의 가이드라인)에 반하는 것으며, 이 환자들은 이미 관절 손상과 비가역적인 장애를 겪게 됐음을 의미한다. 따라서 류마티스 질환의 유병기간을 단축시키고 선행적인 불필요한 합성 항류마티스제제의 사용을 줄이기 위해서는 TNF 억제제의 조기 치료가 필요하다고 강조했다. 아울러 1차 치료 옵션으로 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 화학합성 항류마티스제제들과 4개의 표적 생물학적 항류마티스제제, 신규 JAK 억제제들이 처방권에 진입한 상황에서 환자별 선택옵션이 중요해졌다는 입장도 피력했다. 스몰렌 교수는 17일 강연에서 치료약제를 결정하는 기준으로 DAS28 보다 관해평가툴인 SDAI로 바꿔야한다고 강조했다. 이 과정에서 스몰렌 교수는 치료제 선택에 있어 치료 목표인 ‘관해’에 대한 정의가 정확해야 한다고도 강조했다. 교수는 “관해는 더 이상 관절의 통증이나 부종, 변형 진행없이 이상적인 일상 생활이 가능한 상태로 류마티스 관절염의 궁극적인 치료 목표다. 하지만 여러 임상시험에서 사용된 DAS28 정의는 급성반응단백(ESR 또는 CRP) 수치에 비중을 많이 두기 때문에 CRP를 감소시키는 치료제의 효과가 실제 임상적 효과보다 더 우수하게 평가될 수 있다”고 언급했다. 때문에 진료현장에서 수년간 관해의 빈도와 질을 평가하기 위해 보다 엄격한 기준인 ACR-EULAR기준을 사용해야 한다는 의견도 제시했다. 즉, 관해 평가 툴인 Boolean 정의나 SDAI(Simplified Disease Activity Index), CDAI(Clinical Disease Activity Index)로 정정할 필요가 있다는 것이다. 스몰렌 교수는 "이들 치료제들을 현행 가이드라인의 알고리즘에 맞춰 순차적으로 진행했을 때 질환 관해지표인 SDAI(Simplified Disease Activity Index) 상 관해율이 70~75%에 이를 만큼 치료 성과가 좋다"면서 “관련 기준의 국내 적용에 대한 질문에 대해 보험 적용 기준 등에도 반영되도록 하는 노력도 필요하다”고 강조했다. 다양한 증상 동반 척추관절염, TNF VS IL-17 억제제 선호도는? 독일 베를린 샤르테의대 류마티스내과 데니스포더브니(Denis Poddubnyy) 교수가 18일 대한류마티스학회에 참석해 TNF-알파 억제제의 조기 치료 장점을 설명했다. 18일 런천심포지엄에서는 척추관절염(spondyloarthritis, 이하 SpA)에 주요 치료 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 'TNF-알파 억제제'와 '인터루킨(IL)-17' 억제제의 치료 효과를 비교 평가했다. 해당 질환이 척추관절염 외에도 팔,다리의 말초 관절부위,건선,포도막염,염증성장질환(IBD) 등 동반 징후가 빈번히 발생하는 만큼 진료현장에서 어떠한 치료 옵션을 썼을때 환자에 더 큰 혜택을 기대할 수 있겠냐는 것이다. 발표를 맡은 독일 베를린 샤르테의대 류마티스내과 데니스포더브니(Denis Poddubnyy) 교수는 "척추관절염에 일차 치료 목표가 임상적 관해로 잡힌 상황에서 TNF 알파 억제제 등의 생물학적제제를 진단 초기 일찍부터 사용하되, 척추관절염에서 흔히 동반하는 포도막염이나 염증성장질환 등을 감안할 때 아달리무맙 등과 같은 단클론항체 TNF 알파 억제제의 개선효과를 적극 고려할 수 있을 것"이라고 강조했다. 척추관절염은 척추나 천장 관절 외에도 힘줄이 뼈에 부착되는 부위인 골부착부위와 말초관절에 염증을 유발하는 질환을 통칭하는 질환이다.대표적인 질환으로는 강직성척추염을 비롯한 건선관절염, 반응성 관절염 그리고 염증성장질환 연관 관절염 등이 속해 있다. HLA-B27 유전자와 관련성이 높은 것으로도 알려진 척추관절염 환자에는, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)를 사용하다가 사용하다가 효과가 불충분한 경우 생물학적제제로 넘어가는 순차치료 전략이 국제 진료 가이드라인으로도 잡혀있다. 여기서 생물학적 항류마티스제제 선택지로는 TNF-알파 억제제 및 IL-17 억제제가 대표적 치료 옵션으로 거론된다. 국내의 경우, 척추관절염 치료 보험급여 기준은 TNF 억제제를 1차 치료로 사용하고,치료에 실패한 경우 IL-17 억제제를 처방할 수 있다. 포더브니 교수는 "2017년 척추관절염에 국제 가이드라인 업데이트를 보면 임상적 관해와 근육 골관절 및 관절외 증상의 질환 활성도를 줄이는 것이 첫 번째로 치료 목표로 설정돼 있다"고 설명했다. 임상적 관해와 질병 불활성화는 임상적 소견 및 실험실적 증거가 더이상 관찰되지 않는 것을 의미한다. 특히, 축성 척추관절염(Axial Spondyloarthritis)에서는 강직성척추염 질병 활성도 점수(ASDAS)를, 건선성관절염에서는 DAPSA 또는 MDA 지표 평가를 통해 치료 목표를 세워나갈 것을 권고하는 분위기다. 미국 및 유럽류마티스학회가 2016년 업데이트를 단행한 축성 척추관절염 가이드라인에서도, 척추 및 말초 질환에서 모두 사용할 수 있는 약물 옵션으로는 비스테로이드성소염제(NSAIDs) 및 TNF-알파 억제제와 IL-17 억제제 등을 거론한 것이다. 이에 따르면, 증상을 진단받은 경우 초기 최대내약용량의 NSAIDs를 치료하다가 효과 불응 또는 독성반응, ASDAS 수치가 2.1 이상인 환자에서는 생물학적제제로 TNF-알파 억제제의 사용을 시작하게 된다. 이후 3개월 간격으로 환자 모니터링 절차를 밟는다. 이후에도 치료에 불응한다면 또 다른 TNF-알파 억제제를 선택하거나 IL-17 억제제로의 스위칭을 고려하는 것이 가이드라인의 골자였다. 아달리무맙 등 TNF 억제제 "손발가락염증 및 포도막염, 염증성장질환에 고른 혜택 검증" 그런데 축성 척추관절염의 질환 특성상 동반 징후가 다양하게 나타나는 상황에서, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제의 선택지에는 고민이 나오게 된다. 포더브니 교수는 아달리무맙과 같은 TNF 알파 억제제 옵션이 인터류킨-17 억제제 옵션보다 더 많은 혜택이 있다고 강조했다. 먼저 대표옵션인 '세쿠키누맙'과 '에타너셉트'를 비교한 'FIXTURE 임상(2014년)'이나 세쿠키누맙과 '우스테키누맙'의 효과를 비교한 'CLEAR 임상(2015년)' 등 일부 임상 결과를 근거로 했을때, 건선이 동반된 축성 척추관절염에서는 IL-17 옵션이 보다 효과적일 수 있다는 평가는 있다. 또한, 뼈를 감싸는 인대와 힘줄에 염증이 생기는 부착 부위염증(Enthesitis)과 손발가락염(dactylitis)이 동반된 환자에서는, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제 간 증상 지속 정도에 따라 충분히 약물 스위칭을 고려해볼 수 있다는 정도. 하지만, 포도막염(Uveitis)이 동반된 강직성척추염 환자에서는 '아달리무맙'을 필두로한 TNF-알파 억제제 옵션의 효과에 더 큰 개선혜택을 고려할 수 있다고 포더브니 교수는 강조했다. 현재 아달리무맙은생물학적제제로는 유일하게 비감염성포도막염적응증을 가지고 있다. 코르티코스테로이드 치료에 반응하지 않거나, 코르티코스테로이드 치료 대상이 되지 않는 성인 환자의 비감염성중간부, 후방, 전 포도막염 치료제로 적응증을 확보한 것이다. 더불어, 궤양성대장염과 크론병이 포함된 염증성장질환(IBD)이 동반된 환자에서도 비슷한 평가가 내려졌다. 전 세계적으로 크론병과 궤양성대장염에 모두 적응증을 가진 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션은 '아달리무맙'과 '인프릭시맙'이 유일한 상황. 한정적으로 궤양성대장염에 '골리무맙'과 크론병에 '세톨리주맙페골'이 미국 등지에서 적응증을 획득했다. 임상 결과들을 보면, 에타너셉트의 경우 중등증 이상의 활동성 크론병에서는 개선효과를 확보하지 못했다. IL-17 억제제 세쿠키누맙은 일부 강직성 척추염 환자 코호트가 포함된 염증성장질환 무작위대조군임상(RCT)에서, 연구기간 오히려 크론병이 악화되거나 새롭게 발생한 환자가 각 5명, 궤양성 대장염은 각 3명으로 나타났다(Schreiber S, at al. Ann Rheum Dis 2019). 포더브니 교수는 "결과적으로 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션이 염증성장질환이 동반된 척추관절염 환자에서도 IL-17 억제제 옵션보다 개선 혜택이 앞설 것으로 기대되는 상황"이라고 밝혔다. 그러면서 지금껏 공개된 임상결과들을 짚어보면 IL-17 억제제인 세쿠키누맙은 건선이 동반된 척추관절염 환자에서는 개선효과가 우세하게 보고됐지만, 포도막염과 염증성장질환에서는 개선효과를 기대하기 어려웠다고 평가했다. 이어 단클론항체 TNF 억제제인 아달리무맙 등이 축성 척추관절염을 비롯한 건선, 포도막염, 염증성장질환, 부착 부위염증 및 손발가락염이 동반된 환자 모두에서 고른 개선효과를 보였다는 것은 주목할 점으로 꼽았다. 이러한 효과를 고려해 강직성척추염 환자에서 TNF 억제제를 초기부터 사용할 경우, 방사선학적 척추질환의 악화를 지연시킬 수 있다는데 기대를 걸었다. 실제 334명의 강직성척추염 환자를 대상으로 방사선학적 진행 정도를 비교한 임상 결과 개선혜택은 뚜렷하게 나타났다(Haroon N, et al. Arthritis Rheum 2013;65:2645-54). TNF 억제제 사용에 따라 질환 진행을 절반 가까이 줄였으며, 유병기간 10년을 넘겨 치료를 늦게 시작한 환자의 경우 초기부터 사용한 환자에 비해 질환 진행과 악화가 2.4배 가량 높았다는 대목이다. 끝으로 포더브니 교수는 "현재 세쿠키누맙과아달리무맙을 강직성척추염 환자에서 방사선학적 척추 악화에 초점을 맞춰 비교하는 임상도 진행 중"이라며 "해당 환자군에서 구조적인 손상이나 추가적인 질환 악화를 막기 위해서라도 초기부터 적극적으로 TNF 억제제를 사용하는 것이 혜택이 클 것"이라고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 한국인 류마티스 환자에서 '생물학적제제 등록사업(KOBIO registry)'이 올해로 8년차를 맞았다. 사업 취지였던 이상반응 사례 업데이트 결과, 국내 환자들에서는 폐렴을 비롯한 대상포진, 결핵 등 발병 위험이 많게는 5배까지 증가하며 지속적인 약물 모니터링과 안전성 관리가 필요하다는 평가가 나왔다. 더불어 심혈관질환 위험이 높게 보고되는 류마티스관절염 환자에서는, TNF 알파 억제제 등의 생물학적제제 사용에도 고혈압 발병 위험과는 유의한 연관성을 보이지 않았다는 실마리 정보도 함께 공유됐다. 17일 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회에서 서울의대 류마티스내과 신기철 교수(보라매병원)가 KOBIO 레지스트리를 적극 활용한 국내 임상 분석 결과를 발표하고 있다. 17일 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회 및 제13차 국제심포지엄에서는 KOBIO 레지스트리를 적극 활용한 국내 임상 분석 결과가 공개됐다. 대한류마티스학회의 '생물학적제제 등록사업(KOBIO registry)'은 지난 2012년 대한류마티스학회 산하의 임상연구위원회가 주도한 전국 규모의 치료제 등록 프로그램이다. 사업 취지는 분명하다. 국내 류마티스 환자에서 생물학적제제를 사용하는 동안 발생한 약물의 이상반응을 확실히 조사하자는 것. 올해 춘계학술회에서 공개된 주요 연구 다수가 해당 레지스트리를 기반으로 했다는 점도 주목할 결과다. 현재 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)는 염증성 관절염을 치료하는 주요 치료 옵션으로 자리잡고 있다. 진료현장에서 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선관절염 환자에까지 매일같이 처방되는 것. 문제는 이를 투약받는 환자의 기저질환과는 별개로 약물 이상반응이 빈번히 보고된다는 대목. 때문에 이상반응의 명확한 규명이 더없이 중요해지는 이유다. 고령 및 내과적 질환 동반 "생물학적제제 부작용 증가 각별한 주의" KOBIO 사업의 업데이트를 발표한 서울의대 류마티스내과 신기철 교수(보라매병원)는 "일차 목표는 한국인 류마티스 질환에서 생물학적제제 및 표적치료제의 안전성 자료를 수집하는 것이지만, 나아가 류마티스관절염에 이어 강직성척추염 환자 등록증례를 많이 확보했다는 강점도 주목할 부분"으로 밝혔다. 현재 전국 44개 의료기관이 참여해 2019년 5월 9일 기준 류마티스관절염과 강직성척추염, 건선관절염에 각각 5292명, 5160명, 177명의 추적등록 증례를 쌓고 있다. 더욱이 올해 초기등록 환자로, 류마티스관절염에 2080명의 증례를 달성한 것으로 나타났다. 관전 포인트는, 국내 레지스트리 등록사업을 활용한 실제 처방상황에서 보고된 생물학적제제들에서의 이상반응 사례였다. 무작위대조군임상(RCT)을 포함한 기타 임상시험들에서는 장기간 부작용 모니터링이 현실적으로 어렵기 때문에, 국가 차원의 레지스트리 등록 연구가 중요해지는 것이다. 올해 업데이트 분석 결과를 보면 전국 26개 의료기관에서 생물학적제제 사용 중 발생할 수 있는 급성심근경색을 비롯한 폐색전증, 결핵, 악성종양 등 20가지에 이르는 모든 이상반응을 자세히 수집했다. 이에 따라 2018년 10월 기준 생물학적제제 증례 1915건, 합성 제제 693건이 검토완료 단계를 거쳤다. 여기엔 '엔브렐'을 비롯한 '레미케이드' '램시마' '휴미라' '심퍼니' '맙테라' '오렌시아' '악템라' '젤잔즈정' '브랜지스' '렌플렉시스' 등 사용 환자들이 등록됐다. 아주의대 김현아 교수. 이상반응 사례를 분석한 아주의대 김현아 교수는 "류마티스관절염에 생물학적제제가 도입되면서 환자의 질병 활성도 조절에 큰 기여를 했다는 점은 간과할 수 없다"면서도 "이번 분석 결과 실제 이상반응은 높게 나와 지속적인 관찰이 필요하다"는 평가를 내렸다. 그러면서 "약물 사용 중 감염이나 대상포진 등의 부작용이 기존 항류마티스제제를 사용하는 것보다 더 발생할 수 있고 질병의 중증도도 더 높았다"며 "특히 고령을 비롯한 내과적 질환이 동반된 환자에서는 약제의 부작용이 증가하므로 각별한 주의가 기울여야 할 것"으로 밝혔다. 이번 결과, 류마티스관절염 환자에서 생물학적제제를 사용한 경우 기존 항류마티스약제와 비교해 이상반응 및 중증 이상반응 비율이 2.4배 높게 나타났다. 더불어 생물학적제제 치료군에서는 폐렴을 비롯한 대상포진, 결핵 등 발병 위험이 1.8배에서 최대 5배까지 높았다는 대목. 김 교수는 "해외 데이터와 비교해서도 대상포진이나 결핵 등의 발생률이 약 1.5배, 2.7배 정도 높게 보고됐다"며 "치료기간 생물학적제제 사용 중단 원인 가운데 약 30%가 이상반응이 차지했다"고 보고했다. 따라서 추후에도 국내에서 시판되는 생물학적제제의 안전성과 제제의 변경, 중단에 대한 임상데이터의 지속적인 수집과 분석이 필요할 것으로 전했다. 좌장을 맡은 전남의대 이신석 교수는 "감염증과 관련 국내 자료가 만들어지면 실제 환자 치료에서 생물학적제제 사용을 시작할때 대상포진 백신 접종을 권고하고 치료 방향을 잡아간다든지 하는 가이드라인 작업에도 도움이 될 것 같다"고 덧붙였다. 고혈압 위험 높은 류마티스관절염 "생물학적제제 사용 연관성 없어" 이날 KOBIO 레지스트리를 활용한 생물학적제제(bDMARDs) 사용과 류마티스관절염 환자에서 고혈압 유병의 연관성을 파악해본 결과지도 참석자들의 눈길을 끌었다. 대구가톨릭의대 류마티스내과 김성규 교수는 "통상 류마티스관절염 환자에서 심혈관 위험은 48%, 사망 위험은 50% 정도가 높게 나타나는 것으로 보고된다"며 "심혈관질환자의 약 40% 정도에서 고혈압을 가진 것으로 나타나는데 RA 환자에서 고혈압은 특히 중요한 위험인자로 꼽힌다"고 강조했다. 그러면서 "2000년대 들어서면서부터 생물학적제제 사용이 많아졌는데 이러한 치료제들이 고혈압에 어떠한 영향을 미치는지 다양한 연구들이 진행되고 있다"며 "TNF 알파나 IL-6 가 류마티스관절염에서 주요 인자로 거론되는데, 이로인한 염증 사이토카인들이 혈압을 증가시키는 것과 연관성을 가진다는 사실들이 포착된 바 있다"고 설명했다. 실제 2015년 발표된 11개 RCT 임상을 메타분석한 결과에서도 TNF 억제제를 사용한 환자군에서는 고혈압 위험을 늘리는 유의한 결과를 보였다. 이때 연관성은 '써톨리주맙 페골'에서만 유의한 연관성을 보였고,에타너셉트 및 골리무맙, 인플릭시맙에는 차이가 없었다. 따라서 국내 레지스트리 자료를 활용한 실제 한국인 결과는 주목을 받았다. 2012년부터 2018년까지 등록된 996명의 류마티스관절염 환자를 따로 뽑아 연관성 분석을 시행했다. 대상 환자군은 TNF 알파 억제제로 '아바타셉트'와 '토실리주맙'을 사용한 이들이었다. 그 결과, TNF 억제제를 사용한 환자군에서 새롭게 고혈압을 진단받은 비율은 62명(6.2%)으로 나타났다. 치료기간 화학합성 항류마티스제제(csDMARDs)와 생물학적제제 사이에 고혈압 발병률에는 유의한 차이가 없었다. 다만 환자등록 초기에 수축기혈압이 높거나 류마티스인자 양성, 메토트렉세이트(MTX) 사용군에서는 고혈압으로 진행하는데 유의한 연관성을 보였다. 이외 에타너셉트가 기존 화학합성 항류마티스제제와 비교해 고혈압 위험을 증가시키지 않는 것으로 확인된 점도 시사점으로 꼽았다. 김성규 교수는 "이번 레지스트리 결과 생물학적제제에서 기존 화학합성 치료제와 비교해 고혈압 유병 위험을 증가시키지 않는 것"으로 전했다. 이어 "TNF 억제제들이 강력한 항염작용으로 인해 고혈압을 발생 위험을 줄일 것으로 기대했지만 앞서 미국 대규모 코호트 임상에서도 유의한 결과지를 보이지는 않았다"고 덧붙였다. 한편 KOBIO 레지스트리 사업을 기반으로 진행된 이번 국내 역학 연구들은, 작년 학술회에서 주제 공모 이후 선정됐다. 약물의 이상반응에 초점을 맞춰 시작된 연구가 관절염 분야 다양한 연관성 분석에까지 결실을 맺는 상황에서, 학계는 국내 근거구축을 다질 수 있는 발판으로 참여 확대를 부탁했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 인터루킨 억제제 '탈츠'가 판상 건선에 이어 건선성 관절염 치료제로 처방 적응증이 넓어진다. 한국릴리의 인터루킨 17A 억제제 탈츠(익세키주맙)는 최근 식품의약품안전처로부터 성인 활동성 건선성 관절염 치료제로 작년말 국내 품목 허가를 받았다. 이로써 기존 국내에 허가 및 급여 적용된 성인 판상 건선과 더불어 2개 질환에 대한 적응증을 획득했다. 이번 적응증 확대는 670명 이상의 건선성 관절염 환자 대상 무작위 이중맹검 위약 비교 연구인 SPIRIT-P1과 SPIRIT-P2 임상을 통해 확인됐다. SPIRIT-P1 연구는 기존에 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)를 사용한 경험이 없고, 부종 및 압통 관절 수가 3개 이상이며 6개월 이상 지속되는 활동성 건선성 관절염 환자를 대상으로 했다. 그 결과, 탈츠 160mg 투여 후 매 4주마다 80mg씩 투여한 환자 중 24주차에 베이스라인 대비 질병 활성도의 20% 개선을 의미하는 ACR20에 도달한 비율은 약 58%로 위약군(30%)에 비해 유의하게 높았다. SPIRIT-P2 연구에서는 1개 또는 2개의 TNF-α 억제제를 사용했으나 치료에 실패한 경험이 있으면서 부종 및 압통 관절 수가 3개 이상이고, 6개월 이상 활동성 건선성 관절염을 앓고 있는 환자를 대상으로 탈츠의 임상적 유효성을 위약과 대조했다. 탈츠 160mg 투여 후 매 4주마다 80mg씩 투여한 환자군의 ACR20 도달율은 24주차에 53%, 위약군은 20%로 유의한 차이를 보였다. 심각한 이상반응은 탈츠를 매 4주 투여한 환자군과 위약군 모두 약 3%로 나타났다. 연구 기간 동안 나타난 대부분의 이상반응은 경증~중등도 수준이었으며 주사부위반응, 상기도감염 등이었다. 분당서울대병원 피부과 윤상웅 교수는 "건선성 관절염은 건선의 주요한 동반질환 중 하나로 국내 건선 환자의 약 13.5%가 건선성 관절염을 동반하고 있는 것으로 보고되고 있으며 이중 생물학적 제제 사용하는 환자는 한 해에 약 200여명으로 추산"된다며 "탈츠가 건선을 겪고 있는 환자와 더불어 건선성 관절염을 동반하는 환자들에게 새로운 치료 옵션이 될 것"이라고 설명했다. 한편 탈츠는 건선성 관절염의 염증반응을 유발하는 인터루킨 17A 단백질에 선택적으로 결합, 염증을 억제하는 인터루킨 17A 억제제다. 이전에 항류마티스제제(DMARDs)에 대한 반응이 적절하지 않거나, 내약성이 없는 활동성 건선성 관절염을 가진 성인 환자의 치료에 단독 또는 메토트렉세이트 등 다른 항류마티스제제(cDMARDs)와 병용 투여 할 수 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 먹는 류마티스 신약 '올루미언트'가 기존 생물학적제제와 동등한 2차 옵션으로 급여권에 진입한다. 선발 품목 젤잔즈(토파시티닙)에 이은 경구용 JAK1/2 억제제로, 현행 류마티스관절염 표준치료인 아달리무맙과 메토트렉세이트(MTX) 병용요법에 우월한 효과를 검증해 처방권 경쟁이 주목된다. 보건복지부가 공개한 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제)'에 따라 이달부터 한국릴리의 류마티스관절염 치료제 올루미언트(바리시티닙)가 건강보험 급여권에 안착했다. 급여 적용 대상은 진단 기준(ACR/EULAR)에 부합하는 성인 류마티스관절염 환자 중 ▲질병 활성도 지수인 DAS28이 5.1을 초과하는 경우 또는 DAS28 3.2~5.1에 영상 검사에서 관절 손상 진행이 있는 경우 ▲MTX 포함 2종류 이상의 항류마티스제제(DMARDs)로 각각 3개월, 총 6개월 이상 치료했음에도 치료 효과가 미흡하거나 부작용으로 치료를 중단한 환자에서다. MTX 사용이 불가능한 간질환 또는 신부전 등을 앓는 환자의 경우, MTX를 제외한 2종류 이상의 DMARDs를 사용했던 경우에도 급여가 적용된다. 앞서 올루미언트는 기존의 류마티스관절염 치료제인 아달리무맙과 비교한 RA-BEAM 임상연구를 통해 우월한 치료 효과를 보였다. MTX에 적절한 반응을 보이지 않는 류마티스관절염 환자에서 비교한 결과, 12주차 올루미언트4mg+MTX 병용투여군의 ACR20 달성 비율은 70%을 기록, 아달리무맙+MTX 투여군(61%)에 비해 유의하게 높았다. 이외 올루미언트 투여군은 신체기능 평가, 조조강직 지속시간 및 강도, 통증, 극심한 피로감, 삶의 질 개선 측면에서도 아달리무맙 투여군 대비 유의하게 높은 개선을 나타냈다. 또한 기존 합성류마티스제제(conventional synthetic DMARDs)에 충분한 반응을 보이지 않은 환자를 대상으로 한 RA-BUILD 연구에서도 임상적 유효성을 확인했다. 올루미언트4mg 및 2mg 투여군 모두 1주차부터 위약 대비 유의한 ACR 개선을 보였고, 12주차에 올루미언트4mg 투여군의 ACR 20 달성 비율은 62%로 위약군(39%)보다 유의하게 높았다. 생물학적 항류마티스제제(biologic DMARDs)에 적절한 반응이 없거나 내약성이 좋지 않은 활동성 류마티스관절염 임상인 RA-BEACON 연구에서도 위약 대비 앞선 치료 효과를 보였다. 서울성모병원 류마티스내과 박성환 교수는 "JAK1/2 억제제 올루미언트는 아달리무맙과의 비교 연구, DMARDs에 충분한 반응이 없는 환자군 대상 연구 등을 통해 우수한 치료 효과를 보여줬다"고 말했다. 이어 "특히 관절 강직, 통증, 피로감과 같은 류마티스관절염의 주요 증상 뿐 아니라 삶의 질 등 다양한 부분에서 개선 효과를 보여 올루미언트가 류마티스관절염 치료 현장에서 환자 개인별 특성에 따른 맞춤치료를 통한 치료 성과 개선에 기여할 것으로 기대된다"고 평가했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 먹는 류마티스약 '젤잔즈'가 JAK 억제제 최초로 궤양성 대장염 및 건선성 관절염에 적응증을 확대 승인받았다. 생물학적 제제를 비롯한 기존 치료에 실패한 중등도에서 중증의 활동성 궤양성 대장염과 성인 활동성 건선성 관절염에 경구 옵션의 선택지가 넓어질 전망이다. 관련 업계에 따르면, 최근 한국화이자제약의 류마티스 관절염 경구 치료제 젤잔즈정5mg(토파시티닙)이 식품의약품안전처로부터 중등도에서 중증의 성인 활동성 궤양성 대장염 및 성인 활동성 건선성 관절염 적응증을 추가 승인 받았다. 이로써 젤잔즈는 ▲메토트렉세이트에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염 뿐만 아니라 ▲중등도에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 ▲이전 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인 활동성 건선성 관절염에 모두 사용할 수 있게 됐다. 새로운 허가사항에 따르면, 생물학적 제제를 비롯한 기존 치료에 실패한 중등도에서 중증에 이르는 활동성 궤양성 대장염에서 젤잔즈의 권장용량은 총 8주 간 10mg을 1일 2회 복용한 이후 치료 반응에 따라 5mg 또는 10mg을 1일 2회 복용한다. 이번 궤양성 대장염 적응증 승인은 OCTAVE(Oral Clinical Trials for tofAcitinib in ulceratiVE colitis) 글로벌 임상 개발 프로그램과 OCTAVE Open 결과를 근거로 했다. OCTAVE Induction 1 또는 2 연구 결과를 보면, 기존 치료제에 실패한 궤양성 대장염 환자 각 598명, 541명에게 젤잔즈 10mg을 1일 2회 투여하는 위약 대조 연구로 치료 8주 시점(1차 평가 변수)의 관해율이 두 연구 모두에서 위약군 대비 개선된 수치를 나타내 2차 치료제로서의 효과를 입증했다. 한국화이자제약 염증 및 면역 사업부 대표 김희연 상무는 "궤양성 대장염과 건선성 관절염은 완치가 어려운 만성 자가 면역 질환으로 평생 관리가 필요한 만큼 복약 편의성이 높은 약제가 장기적인 질환 관리에 도움이 된다"며 "이번 적응증 확대로 젤잔즈가 류마티스 관절염에 이어 궤양성 대장염, 건선성 관절염에 모두 사용 가능한 첫 JAK 억제제로서 그동안 새로운 경구제 옵션을 원해 온 환자들의 치료제 선택 폭을 넓힐 수 있게 돼 기쁘다"고 말했다. 한편 건선성 관절염 승인은 2건의 3상 임상 OPAL Broaden, OPAL Beyond 연구와 1건의 장기 연장 임상인 OPAL Balance 임상 결과를 토대로 했다. 젤잔즈는 성인 활동성 건선성 관절염 환자에서 5mg을 1일 2회 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용 투여하도록 허가됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 애브비가 블록버스터 품목인 '휴미라'를 비롯해 주요 파이프라인과 관련된 38건의 신규 데이터를 공개한다. 여기엔 화이자 젤잔즈(토파시티닙)가 선점한 경구용 류마티스 치료옵션의 후기임상과 학계 기대주로 급부상 중인 인터루킨 제제 등의 최신 성적표가 다수 포함될 것으로 기대된다. 11월 3일~8일 미국 샌디에이고에서 열리는 올해 미국류마티스학회(ACR) 연례 학술대회에는 휴미라(아달리무맙)를 필두로 IL-23 억제제인 '리산키주맙', 경구용 JAK1 억제제 '우파다시티닙' 등의 신약 포트폴리오 주요 임상 결과가 베일을 벗는다. 휴미라 관련 데이터는 약 3만명의 다양한 만성 염증성 면역질환 환자에서 안전성 장기 분석 데이터가 포함될 것으로 알려졌다. 이외 주목할 신약후보물질은 아직 보건당국에 허가를 받지 않은 JAK 억제제와 인터루킨 억제제다. 임상 중인 경구용 JAK1 선택적 억제제 우파다시티닙은, 중등도에서 중증의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 안전성과 유효성을 평가한 3상임상 결과가 공개된다. 발표 내용에는 기존 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs) 치료에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자에서 우파다시티닙의 효과를 따져본 3상 'SELECT-BEYOND' 연구의 최신 데이터가 포함된다. 또한 합성 항류마티스제(csDMARDs) 치료에 적절히 반응하지 않는 해당 환자를 타깃한 우파다시티닙의 3상 'SELECT-NEXT' 연구 데이터도 구연 발표될 예정이다. IL-23 억제제인 리산키주맙은 현재 건선에서 3상임상을 진행하고 있으며 크론병, 건선성관절염에서도 유효성을 담금질 중이다. 애브비 국제개발부 부사장 샤오리 린(Shao Lee Lin)박사는 "20년 이상의 휴미라의 임상 연구 경험을 기반으로, 애브비는 만성 염증성 면역 질환 환자들을 위한 치료제 개발에 전념하고 있다"며 "애브비는 류마티스 질환 치료를 위한 환자 중심 접근법을 제시하고, 폭넓은 포트폴리오를 확인할 수 있는 신규 개발 치료제들을 기대하고 있다"고 말했다. 한편 휴미라는 국내에서 총 14가지 면역 관련 염증성 질환들에 허가를 받았다. 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 중증 축성 척추관절염, 건선, 건선성 관절염, 궤양성 대장염, 성인 크론병, 베체트 장염, 화농성 한선염, 비감염성 중간·후·전체 포도막염, 소아 크론병, 다관절형 소아 특발성 관절염, 소아 판상건선, 소아 골부착부위염 관련 관절염 치료제로 등이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최초의 JAK 억제제인 먹는 류마티스약 '젤잔즈'가 단독요법의 새 지평을 열 것으로 보인다. 현재 류마티스관절염 1차옵션인 메토트렉세이트(MTX)나 스테로이드제제를 중단할 수 있는 대안으로 근거를 쌓고있기 때문이다. 최근 화이자는 젤잔즈(성분명 토파시티닙)로 치료를 받던 일부 환자에서 MTX나 글루코코르티코이드를 중단해도 치료 효과를 그대로 유지했다고 밝혔다. 해당 연구 결과는 지난 11일~16일 미국 워싱턴에서 개최된 올해 미국류마티스학회(ACR/ARHP) 연례학술대회 공개됐다. 논문 초록은 '토파시티닙으로 치료 받은 류마티스관절염 환자에서 MTX 혹은 글루코코르티코이드의 중단: 장기 연장 연구에서의 효과'를 주제로 했다. MTX나 스테로이드 중단해도 3년째 치료 효과 '그대로' 젤잔즈 치료 후 3년까지의 결과를 살펴본 결과는, 기대만큼이었다. MTX 또는 글루코코르티코이드를 중단한 환자들의 대부분이 질병활성도(CDAI) 상 관해에 도달했거나 낮은 질병활성도를 나타냈다. 더욱이 MTX나 스테로이드 치료를 중단한 이들 환자에서는 초기 3개월째 반응과 중단 후 3년째 반응이 비슷하게 나왔던 것. 화이자는 "이번 결과는 류마티스관절염 치료에 있어 MTX나 스테로이드제제를 중단할 수 있는 치료 옵션으로서 젤잔즈의 임상적 효능과 단독요법의 효과를 뒷받침한다"고 강조했다. 화이자 염증면역사업부 개발 총책인 마이클 코르보(Michael Corbo)는 "올해 미국류마티스학회 연례 회의에서 발표된 경구용 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 광범위한 연구 데이터들은 중등도 내지 중증의 류마티스관절염에서 젤잔즈의 선도적 역할에 대한 이해를 넓혀줄 것"이라고 자신감을 내비쳤다. 8년차 장기연구 등 20편 발표…젤잔즈 '장기간 쓰임새' 따져보니 학회기간엔 젤잔즈 단독요법 연구 외에도 8년간 장기연장연구(Long-term extension)를 포함한 총 20편의 데이터가 쏟아져 나왔다. 주요 내용으로 '장기간 오픈라벨 연장연구에서의 토파시티닙 안전성 프로파일 및 효과'와 '토파시티닙 약물 생존성' 등의 연구가 포함돼, 장기간 유용성을 재검증했다. 일례로, 해당 임상에 참여한 4967명을 대상으로 8년까지의 연장연구 결과, 토파시티닙5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여한 환자에서 항류마티스제제(DMARDs) 병용과 관계없이 105개월간 일관된 안전성 프로파일을 보였으며, 90개월간 효과를 유지했다. 같은 연구 중 토파시티닙의 평균 약물생존기간은 약 5년이었으며, 토파시티닙 단독요법군과 항류마티스제제 병용요법군의 평균 약물생존기간은 비슷한 수준이었다. 주목할 점은 이번 결과가 유럽류마티스학회(EULAR)에 공개된 데 이어 장기간 관리전략에서 효용성과 안전성을 재확인했다는 것이다. 한편 국내에서는 식품의약품안전처로부터 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인 활성 류마티스관절염에 허가를 획득했다. 이에 젤잔즈를 단독요법으로 사용하거나 MTX 또는 다른 비생물학적 항류마티스제제와의 병용요법으로 사용할 수 있다.